Cada persona posee 23 pares de cromosomas. Una de estas parejas determina el sexo con el que se nace, adoptando el nombre de "cromosomas sexuales". Por su forma se identifican los cromosomas sexuales femeninos (determinan que la persona sea de sexo femenino) como XX, y la pareja de cromosomas masculinos como XY (determinan que la persona sea de sexo masculino).
Por tanto, las mujeres pueden tener esta anomalía en cualquiera de los dos cromosomas sexuales X, mientras que los hombres pueden padecerlo sólo en el único cromosoma sexual X que poseen.
La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a las células sexuales (óvulos y espermatozoides) como a los otros tipos de células de nuestro organismo.
Existen diferencias importantes derivadas del sexo en dos aspectos principales:
- Afectación: como los cromosomas sexuales femeninos son XX, las mujeres tienen una defensa adicional importante que provoca que se vean menos afectadas: si uno de los cromosomas X tiene la mutación, siempre tienen el otro cromosoma X que puede suplir y tapar la anomalía de su par. En cambio, los hombres tienen un solo cromosoma X (el otro es el Y), por lo que la mutación en el cromosoma sexual X no puede ser suplida por ningún otro y la afectación será casi segura.
2. Herencia: las consecuencias de estar afectados respecto a los descendientes son diferentes según sea el padre o la madre quien sea el portador.
El padre portador puede transmitir el cromosoma X afectado a sus hijas pero nunca a sus hijos, pues a éstos les transfiere el cromosoma Y. La madre portadora, tiene una probabilidad del 50% de transmitir el gen frágil X a cada uno de sus hijos o hijas.
El padre portador puede transmitir el cromosoma X afectado a sus hijas pero nunca a sus hijos, pues a éstos les transfiere el cromosoma Y. La madre portadora, tiene una probabilidad del 50% de transmitir el gen frágil X a cada uno de sus hijos o hijas.
El Síndrome del cromosoma X frágil es el protototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga secuencia de repetición de trinucleótidos. Aunque la secuencia nucleótida especifica que experimente amplificación difiere aproximadamente en 20 enfermedades incluidas en este grupo, en la mayoría de los casos las secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina (G) y citosina (C). En el comentario que sigue, consideramos el patrón de herencia del síndrome del cromosoma X frágil.
Al igual que en todas las enfermedades ligadas al cromosoma X, el síndrome del cromosoma X frágil afecta a los varones. Sin embargo, el análisis de varios árboles genealógicos revela algunos patrones de transmisión no típicamente asociados con otras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. Entre éstos están los siguientes:
-Varones portadores: aproximadamente el 20% de los varones de los que se sabe por análisis del árbol genealógico y por pruebas moleculares que son portadores de la mutación del cromosoma X frágil, son clínica y citogenéticamente normales. Los varones portadores transmiten el rasgo a través de todas sus hijas (fenotípicamente normales) a sus nietos afectos, por lo que se denominan varones transmisores.-Riesgo de efectos fenotípicos: el riesgo depende de la posición del individuo en el árbol genealógico. Por ejemplo, los hermanos de varones transmisores tienen un riesgo del 9% de presentar retraso mental, mientras que los nietos de los varones transmisores tienen un riesgo del 40%. Esto se denomina paradoja de Sherman.
La presencia de síntomas clínicos y un punto frágil detectable citogenéticamente parece estar relacionada con la extensión de la amplificación de las repeticiones de CGG. De esta forma, los varones transmisores y las mujeres portadoras normales tienen entre 55 y 200 repeticiones de CGG. Las expansiones de este tamaño se denominan premutaciones. Por el contrario, los individuos afectados tienen una expansión extraordinariamente grande de la región repetida (de 200 a 4,000 repeticiones, o mutaciones completas). Se cree que las repeticiones de CGG observadas en las premutaciones. La realización de este proceso es bastante peculiar. Los varones portadores transmiten las repeticiones a su progenie con pequeños cambios en el número de las misas. Sin embargo, cuando la premutación es transmitida por una mujer portadora, existe una elevada probabilidad de amplificación espectacular de las repeticiones de CGG, lo que ocasiona retraso mental en la mayor parte de los descendientes varones y en el 50% de los descendientes mujeres. Por lo tanto, parece que durante el proceso de ovogénesis, pero no de espermatogénesis, las premutaciones se pueden convertir en mutaciones por amplificación de la repetición del triplete. Esto explica la paradoja de Sherman; es decir, la probabilidad de retraso mental es mucho mayor en los nietos que en los hermanos de los varones transmisores porque en los nietos existe el riesgo de heredar una premutación de sus abuelos amplificada a una ¨mutación completa¨ en los óvulos de sus madres. En comparación, los hermanos de los varones transmisores, aunque están situados “más altos” en el árbol genealógico, tienen menos probabilidades de presentar una mutación completa. Estos detalles moleculares también ofrecen una explicación satisfactoria de la anticipación –un fenómeno observado por genetistas clínico pero no creído por los genetistas moleculares hasta que se identificaron las mutaciones con repetición de tripletes-. No está claro por qué el 50% de las mujeres con la mutación completa están clínicamente afectadas. Presumiblemente, en las afectadas clínicamente existe una lyonización desfavorable (hay una frecuencia mayor de células en las que el cromosoma X que es portador de la mutación está activo).
La base molecular del retraso mental y otras manifestaciones somáticas no ha sido totalmente aclarada, pero está relacionada con la pérdida de función de la proteína del retraso mental familiar (FMRP). Como se ha comentado anteriormente, el gen FMR-1 normal contiene hasta 46 repeticiones de CGG en su región no traducida 5’. Cuando las repeticiones del trinucleótido en el gen FMR-1 superan aproximadamente las 230, el DNA de toda la región 5’ del gen queda anormalmente metilado. La metilación también se extiende hacia atrás en la región promotora del gen, lo que da lugar a supresión transcripcional de FMR-1. Se cree que la ausencia resultante de FMRP causa los cambios fenotípicos.
La FMRP es una proteína citoplasmática de amplia expresión, muy abundante en el cerebro y los testículos, los dos órganos más afectados e esta enfermedad. La función de la FMRP en el cerebro está empezando a explicarse. Según lo que se cree actualmente, dentro de las neuronas, la FMRP es transportada desde el citoplasma hasta el núcleo, donde se une a un complejo RNPm, transcritos específicos de RNA y proteínas. Desde aquí los complejos son llevados al interior del axón y a las dendritas, cerca de la sinapsis. En las sinapsis es donde el complejo FMRP-RNPm parece desempeñar un papel clave en la regulación de la traducción de RNAm específicos. Si la FMRP favorece o inhibe la traducción no está totalmente claro, y quizá ocurren ambas cosas con especies específicas de RNA. Es la ausencia de esta regulación mediada por la FMRP la que interfiere con la transmisión sináptica y finalmente causa retraso mental. [
El descubrimiento de la expansión de las repeticiones de trinucleótidos como causa del síndrome del cromosoma X frágil fue un punto de inflexión en la genética humana. Desde entonces se ha asociado el origen de alrededor de 20 enfermedades humanas con un tuipo similar de mutación, y la cifra sigue aumentando. Algunas enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables:
-Ataxia de Friedrich: enfermedad hereditaria que produce lesiones progresivas en el sistema nervioso ocasionando síntomas que oscilan entre debilidad muscular y problemas de habla, hasta cardiopatías fatales
-Distrofia miotónica: enfermedad hereditaria multisistémica crónica, de progresión lenta y de heredabilidad altamente variable que se puede manifestar en cualquier momento de la vida desde el nacimiento a la vejez. Se caracteriza por una reducción de la masa muscular (distrofia muscular), cataratas posteriores subcapsulares iridiscentes (opacidad del cristalino) defectos en la conducción del impulso cardíaco, cambios endocrinos y miotonía (dificultad para relajar un músculo).
-Enfermedad de Kennedy: enfermedad rara del grupo de enfermedades de la motoneurona, cursando con atrofia muscular por afectación de la motoneurona inferior y se hereda ligada al cromosoma X.[
-Enfermedad de Huntington: llamada también Core[]a de Huntington y conocida antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito. es un trastorno genético hereditario cuya consideración clínica se puede resumir en que es un trastorno neuropsiquiátrico. Sus síntomas suelen aparecer hacia la mitad de la vida de la persona que lo padece (unos 30 o 50 años de media) aunque pueden aparecer antes y los pacientes muestran degeneración neuronal constante, progresiva e ininterrumpida hasta el final de la enfermedad que suele coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio. Esta enfermedad genética presenta una herencia autosómica dominante, lo cual significa que cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado, tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación que causa la enfermedad.
-Síndrome de Haw River
-Enfermedad de Machado-Joseph: también llamada ataxia espinocerebelosa de tipo 3, es una ataxia hereditaria rara. La enfermedad se caracteriza por torpeza y debilidad en los brazos y piernas, espasticidad, una marcha asombrosamente tambaleante fácilmente confundida con ebriedad, dificultad con el habla y la deglución, movimientos oculares involuntarios, visión doble y micción frecuente. Algunos pacientes tienen distonía (contracciones musculares sostenidas que causan torsión del cuerpo y los miembros, movimientos repetitivos, posturas anormales, o rigidez) o síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson. Otros tienen tics en la cara y la lengua, u ojos salientes peculiares.
Fuentes: Castro del Pozo, Sisinio. Manual de Patología General. 6ª Edición. Editorial Científica-médica, Barcelona. Pág.184
José Luis Rosal Barquero
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