El SXF ( síndrome X frágil) es un síndrome genético considerado como la principal causa de retraso mental heredado.
La edad media para el diagnóstico SXF, según un estudio de Bailey y colaboradores, se mantiene invariable entre los 35 y 37 meses de edad, aunque los rasgos típicos del SXF no suelen aparecer en los niños de esa edad, lo que puede ser la razón de no resultar inicialmente evidente para los médicos y que el diagnóstico por parte de los mismo se base en un grado de sospecha.
Los rasgos más habituales son una cara alargada, unas orejas grandes, la pérdida de tejido conjuntivo y unos testículos grandes, que se evidencian después de la pubertad, así como un retraso del lenguaje.
Métodos de diagnóstico
El desconocimiento de esta enfermedad provoca un diagnóstico que a veces no es el correcto, siendo Las aportaciones mas importantes la mejora en el diagnostico prenatal y la identificacón de afectados y portadores mediante un análisis d sangre.
En 1992 se desarrolló un test, basado en el ADN, para diagnosticar el X frágil. El diagnostico se realiza mediante un análisis de sangre con técnicas de diagnóstico molecular, pudiendo detectar tanto a portadores como a individuos totalmente afectados.
Por defecto, las pruebas realizadas antes de 1992 no pueden ser consideradas completamente fiables.
Una vez se ha identificado a un individuo, toda la familia debe someterse a análisis para poder identificar a los posibles portadores y dar una orientación apropiada en cuanto al riesgo de tener hijos con el Síndrome X Frágil, pues Si la madre es x frágil el riesgo de tener hijos afectados se incrementa.
Una vez se ha identificado a un individuo, toda la familia debe someterse a análisis para poder identificar a los posibles portadores y dar una orientación apropiada en cuanto al riesgo de tener hijos con el Síndrome X Frágil, pues Si la madre es x frágil el riesgo de tener hijos afectados se incrementa.
El diagnóstico molecular se basa en el análisis de la secuencia repetitiva (CGG)n del gen FMR1.para ello se analizará el número de repeticiones y el estado de metilación de la isla CpG adyacente al gen FMR1. estudiando el tamaño de la expansión (CGG)n y el estado de metilación de la isla CpG de FMR1, permitiendo caracterizar todas las clases de individuos relacionados con el síndrome.
Además, el análisis mediante PCR tiene importancia para el consejo genético de los portadores, ya que existe una relación directa entre el número de repeticiones y la probabilidad de que se produzca el paso de premutación a mutación completa en la siguiente generación y por lo tanto la probabilidad de tener hijos afectos.
A pesar de sus ventajas, La técnica de PCR presenta algunas limitaciones, siendo la principal que los alelos con un elevado número de repeticiones (CGG)n son muy difíciles de amplificar. Por ello, las mujeres portadoras de la mutación completa podrían aparecer como falsos negativos, por lo que es necesario combinar el estudio de PCR con el análisis de Southern que se basa en cortar en pedazos de muchos tamaños el ADN aislado de la muestra (una parte de él) mediante enzimas (tijeras biológicas).
Entre todos esos millones de fragmentos hay algunos que contienen el gen FMR-1 con la repetición CGG. Cuando no hay mutación los fragmentos del FMR-1 son de un solo tamaño conocido. Si hay mutación los fragmentos son más largos. Además una de las enzimas no puede cortar si hay metilación. Todos los fragmentos de ADN de la mezcla se separan por tamaños mediante una corriente eléctrica. Pasan entonces por un material hecho de un componente de algas llamado gel.
Una vez realizada esta tarea, se traspasa por absorción a una hoja fina de papel de nylon, que queda empapada con una sonda del gen FMR-1 y marcada con un sustancia radioactiva. La sonda reconoce los fragmentos coincidentes del gen FMR-1 y se une estrechamente. La exposición de la hoja de nylon a rayos X producen unas líneas ("bandas") cortas horizontales de color negro, que corresponden a las posiciones de los fragmentos del gen FMR-1.
Entre todos esos millones de fragmentos hay algunos que contienen el gen FMR-1 con la repetición CGG. Cuando no hay mutación los fragmentos del FMR-1 son de un solo tamaño conocido. Si hay mutación los fragmentos son más largos. Además una de las enzimas no puede cortar si hay metilación. Todos los fragmentos de ADN de la mezcla se separan por tamaños mediante una corriente eléctrica. Pasan entonces por un material hecho de un componente de algas llamado gel.
Una vez realizada esta tarea, se traspasa por absorción a una hoja fina de papel de nylon, que queda empapada con una sonda del gen FMR-1 y marcada con un sustancia radioactiva. La sonda reconoce los fragmentos coincidentes del gen FMR-1 y se une estrechamente. La exposición de la hoja de nylon a rayos X producen unas líneas ("bandas") cortas horizontales de color negro, que corresponden a las posiciones de los fragmentos del gen FMR-1.
Los resultados obtenidos durante los últimos años indican que el estudio directo de la zona repetitiva (CGG)n del gen FMR1 es una herramienta imprescindible para el diagnóstico de todas las clases de individuos relacionados con el síndrome del cromosoma X frágil: varones normales, transmisores y afectos y mujeres normales y portadoras.
Con estas técnicas se detectan más del 99% de los casos. El resto (<1%) son deleciones o mutaciones puntuales dentro del gen.
En la población general el número de CGGs oscila entre 6 y 54 (alelo normal), en portadores entre 55 y 230 (premutación) y en afectados >230 (mutación completa).
Los riesgos para cada individuo son los siguientes:
- Individuo varón o mujer con estudio molecular normal: no tiene riesgo en su descendencia para esta patología.
-Varón transmisor normal (NTM): todas sus hijas portadoras sanas, todos sus hijos varones no portadores completamente sanos. Los varones transmiten a todas sus hijas el gen mutado, por lo que todas las hijas de un varón portador son portadoras, pero no padecen la enfermedad. Sin embargo, en la siguiente generación los hijos varones procedentes de estas hijas, que hereden la mutación estarán afectos.
-Mujer portadora premutación: el 50% de sus hijos varones heredarán el alelo de riesgo. Si heredan la mutación completa estarán afectos .El otro 50% heredará el alelo sano y por tanto, estarán sanos. Respecto a las hijas, el 50% serán portadoras de una premutación o una mutación completa dependiendo del tamaño de la expansión y el otro 50% sanas no portadora.
-Mujer portadora de la mutación completa: Todo individuo que herede el alelo de riesgo hereda la mutación completa y por lo tanto si es varón esta afectado y si es mujer dependerá de la inactivación del cromosoma X.
En conclusión, en el caso de los varones afecatados, ningún miembro de su descendencia manifestará el síndrome, pues los varones estarán sanos y las mujeres serán portadoras.
A pesar de la fiabilidad de dichos métodos de diagnóstico, existen Individuos con una clínica de síndrome del cromosoma X frágil muy aparente, que, sin embargo,da negativo en estudios moleculares. Esto es posible porque podrían tener mutaciones distintas a la descrita para la zona repetitiva (CGG)n.
Actualmente se está trabajando en el estudio de la expresión de la proteína FMRP en el citoplasma de linfocitos de sangre periférica. Este método es técnicamente más sencillo, más barato y sólo se precisan unas gotas de sangre del paciente (obtenidas por una pequeña punción en la yema de un dedo). Los pacientes afectados muestran una ausencia completa de proteína.
La mutación va creciendo a través de las generaciones,de ahí la importancia que se le está dando al diagnóstico prenatal.
Fuentes
Desirée Martínez Martínez
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