Los sitios frágiles comunes son regiones del cromosoma con tendencia a sufrir fracturas o quiebres frente a sustancias inductoras adicionadas al medio de cultivo linfocitario. Actualmente, las regiones de fragilidad cromosómica han sido relacionadas con patologías hereditarias diversas, como síndromes de retardo mental, calvicie, alteraciones de la fertilidad, etc. Estos sitios frágiles indican regiones en donde la cromatina no está tan fuertemente espiralizada o compactada, pero la mayoría no parecen estar asociados con síndromes clínicos. Debe advertirse que casi todos los estudios de lugares frágiles se han llevado a cabo in vitro, utilizando células en división mitótica.
En el cromosoma X humano, puede existir un lugar sensible al folato (vitamina B9, vitamina hidrosoluble necesaria para la formación de proteínas estructurales y hemoglobina). Los individuos que poseen dicha característica presentan el síndrome del cromosoma X frágil, la forma más corriente de retraso mental hereditario.
El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos. Así se amplía el lugar frágil responsable de la patología que ocupa este blog: un gen que tiende a ampliar el lugar frágil mediante repeticiones de trinucleótidos. Este gen, el FMR-1, es uno del creciente número de genes en donde una secuencia de tres nucleótidos está repetida muchas veces, expandiendo el tamaño de un extremo del gen. Este fenómeno se he encontrado en otras anomalías en la especie humanas, como en la enfermedad de Huntington. El número de repeticiones varía mucho en las poblaciones humanas, y está correlacionado directamente con la expresión del síndrome del X frágil. Los individuos normales tienen hasta 50 repeticiones, mientras que los que tienen entre 50 y 200 repeticiones se consideran “portadores” de esta anomalía. Una cantidad por encima de 200 repeticiones lleva a la expresión del síndrome.
El punto de rotura del X frágil se encuentra en esta región variable y la expresión completa del fenotipo depende tanto del incremento en la longitud como de las modificaciones químicas de los nucleótidos del DNA de este segmento génico. Se sabe que el gen FMR-1 se expresa en el cerebro, pero la naturaleza exacta y la función de la proteína codificada precisa de más investigación. El gen puede codificar una proteína de unión al DNA, de acuerdo con el análisis de la secuencia de sus nucleótidos. Aunque otros genes pueden estar implicados en el síndrome del X frágil, tanto la estructura como la función del gen FMR-1 lo hacen el candidato principal para proporcionar ideas acerca de las bases moleculares de esta forma corriente de retraso mental.
Así, el síndrome del X frágil ilustra el fenómeno conocido como anticipación genética, en donde la expresión de una dolencia se hace más grave en generaciones sucesivas. En el caso de esta anomalía, el número de repeticiones de los trinucleótidos aumenta cuando el cromosoma X afectado pasa a los descendientes a través de los gametos.
Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la síntomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor severidad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.
Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que éstas se consideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.
Se ha comprobado que es la inhibición de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones génicas en el mismo,[] se ha observado que éstas también producen el síndrome, aunque cabe destacar que son mucho más infrecuentes que la amplificación.
Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.
El descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben Oostra en Holanda. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la proteína FMR-1, se localiza en el citoplasma y su función es poco conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traducción de aproximadamente el 4% de éstos. Se piensa que esta proteína puede ser clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.
Fuentes: Harrison, Thorn, Adams, Braunwald, Isselbacher, Petersdorf. Harrison´s Medicina Interna, Editorial Mc Graw Hill, pag.266.
José Luis Rosal Barquero
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