LENGUAJE

 El lenguaje aparece siempre más tarde en los niños afectados de este síndrome y presentan un nivel subdesarrollado en la capacidad lectora y a la hora de desarrollar el lenguaje lo hacen de manera atropellada y sin llevar un orden. Las primeras palabras pueden aparecer  los tres años o incluso más tarde

Existe aproximadamente un 11% de niños que, a los cinco años, todavía no ha iniciado el lenguaje oral. Los estudios demuestran que éste es el grupo con un déficit cognitivo más grave.A pesar de este inicio tardío, la adquisición de vocabulario nuevo es relativamente rápida una vez el niño ha comenzado a hablar; los errores son los típicos del desarrollo normal del lenguaje, y tanto el nivel de estructuración de frases como de adquisición de nuevas palabras se corresponden al nivel mental general del niño  [2]

Aunque hay que destacar que debido a su  excelente capacidad de imitación se pueden hacer grandes logros en el proceso de aprendizaje. Dentro de las variantes del lenguaje haremos una distinción entre el lenguaje de tipo expresivo y comprensivo. Durante los primeros años de vida del niños la comprensión del vocabulario es aceptable, pero conforme se va aumentando la complejidad de los enunciados van apareciendo asociadas a esta, una serie de dificultades en la comprensión. En general estas dificualtades que el niño presenta son debidas a la manera de captación y ordenación que tienen las personas con SFX, es muy común en los niños afectados la asociación de palabras con una fonética similar y la confusión en la concepción de ambas por ejemplo : Una de las prácticas realizadas para la relación semántica es la prueba WISCR, en el siguiente caso se puede ver el problema de relación que experimenta los afectados

En la traducción castellana de uno de los ítems de la prueba de información hallamos esta pregunta: ‘¿Qué hay que hacer para que hierva el agua?’. Nos sorprendió el elevado número de niños con SXF que

respondían: ‘Regarla’. Entonces caímos en la cuenta de que, en una captación global de este enunciado, las palabras con mayor fuerza semántica eran ‘hierva’ (fonéticamente idéntica a ‘hierba’) y ‘agua’. En los niños con SXF es frecuente hallar palabras  muy asociadas que difícilmente pueden procesarse de manera individual. El nexo de unión entre ‘hierba’ y ‘agua’ es ‘regar’.Formulando la pregunta de manera diferente (utilizando otro tiempo verbal) o animando al niño a reflexionar más sobre la pregunta obteníamos habitualmente la respuesta correcta. No es, por tanto, un problema real de comprensión, sino que responde a un procesamiento diferente de la información que se origina de manera impulsiva en estos niños y que debe tenerse en cuenta para entender ciertas respuestas que dan a su entorno

y cuando hacemos valoraciones de su nivel cognitivo con pruebas tradicionales. [3]

Los niños con estas serie de patologías pueden llegar a hablar, incluso a utilizar frases de una manera habitual sin tener ni la menor idea de los que significan simplemente habituados al uso de éstas. Por ejemplo frases hechas que no han de ser descritas para el entendimiento del oyente, es típico que las recalquen y las describan, explicando lo que ellos entienden y con lo que lo identifican.

En los aspectos fonéticos y fonológicos, se sabe de la dificultad en el sistema motor lo cual induce una serie de deficiencias en el campo de la praxis. Durante los primeros años los problemas se pueden observar problemas en la alimentación con un excesivo babeo, La articulación fonética correcta a medida que pasan los años en el niño afectado las dificultades en sistema oral van creciendo.  Esto se debe a la hipersensibilidad sensorial de estos niños en la zona oral, lo que provoca un gran rechazo al tacto en esa zona. Esta dispraxia, (torpeza) junto con las características propias del síndrome que son la rápida velocidad al hablar, el mal ajuste del volumen y la arritmia en el tono del habla provocan  que muchas veces sea inteligible su habla, en la fonología es complicado la percepción  aislada de cada uno de los sonidos emitidos de las palbaras ya que hay que tener en cuenta  que su mecanismo de procesamiento en la información recibida es de tipo simúltaneo, no llegan a emitir una respuesta muy elaborada cerebralmente hablando, Por ello la trasmisión del mensaje no es del todo correcta pero la imitación oral y escrita ayuda en  los aspectos fonéticos y fonológicos.

En el ámbito pragmático del lenguaje, en el uso del lenguaje hay que tener ciertos factores en cuenta, debido a los problemas visuales y al miedo a las multitudes pueden aparecer un cierto número de respuestas vegetativas (sudoración, taquicardia...) y que en estas situaciones aumente el lenguaje repetitivo y tangencial (es decir, una palabra o una frase les puede llevar a recordar otro tema y saltan fácilmente de un tema a otro). Al establecer una comunicación con una persona que padece este tipo de mutación es muy probable que su visión no se mantenga fija en el emisor del mensaje sino que el contacto ocular sea escaso y mantengan una cierta sensibilidad a las claves emocionales propuestas por el interlocutor. Muchas veces se pueden sentir angustiados por la presión ocular, por ejemplo es más cómodo para ellos establecer una conversación en el coche con el conductor ya que no reciben contacto con su mirada y no se ponen tan tensos. Es frecuente la repetición de ciertas palabras, pregunta en especial cuando el niños se encuentra en una situación estresante y angustiosa para él. Aunque su nivel de vocabulario sea el correcto y la sintaxis también, resulta difícil mantener una conversación con ellos porque el deficit principal que es observable en estos niños es en el uso pragmático de un correcto vocabulario.

En primer lugar si la conversación que se trata de establecer no es de su interés, no pueden seguir el ritmo normal y la fluidez. También puede suceder que ante ciertos temas lleguen a obsesionarse y no hablen de otra cosa, se suelen molestar al ser incapaces de responder a una pregunta o al ser interrumpidos por otro interlocutor y pueden manifestar actitudes y tonos agresivos. En el caso de las mujeres el inicio del lenguaje no se produce tan tarde como puede darse en el sexo masculino; Esto es debido a que la función de los lóbulos frontales al haber un deficit este es el responsable de la dificultad en cambiar de tema, en los signos de la dispersión. Dentro de los pocos estudios existentes acerca de las características de lenguaje en mujeres con SXF, cabe destacar que  no parece existir la dispraxia oral que, en los hombres

con el síndrome, a menudo provoca dificultades en la articulación.

En general las dificultades más comúnes que presentan la población las podríamos resumir del siguiente modo:

– Problemas con las sensaciones orales: morder la propia mano

   o cualquier otro objeto, babeo, defensa táctil, problemas con

   la alimentación, etc.

– Problemas con la función oral motora: bajo tono muscular,

   dispraxia.

– Problemas con la inteligibilidad: articulación, dispraxia,

   emisión rápida y desigual, problemas con el ritmo, voz.

– Problemas con el procesamiento auditivo.

– Buen nivel de vocabulario.

– Retraso en el desarrollo sintáctico.

– Pobre organización y secuenciación.

– Perseveraciones.

– Excesivas verbalizaciones.

– Ecolalia.

– Pobres habilidades conversacionales (mantenimiento de tema,

   tangencial, contacto visual, posición del cuerpo y gestos).

En general se debe tener un cuidado especial en las conversaciones con las personas que tienen estas características para que el entendimiento sea lo más puro y facilitarles ya que muestran dificultades para iniciar una conversación y mantenerla. En cuanto a la conversación, estos niños se caracterizan por comentarios tangenciales, perseveraciones

y frases automáticas, además de un pobre contacto visual. Por ello las personas no se pueden desesperar con ellos y deben tratar de ser comprensibles con ellos.
ANA UTRERA

CONDUCTA

El síndrome al afectar a ciertas partes del cerebro por ello algunas facultades asociadas al área sensitiva se ven afectadas, como por ejemplo se da un rechazo al tacto y también presentan un pobre contacto visual. Los signos más característicos son el aleteo con los brazos, mordisqueo de las manos, la timidez social o ansiedad. También se puede hacer una distinción en ambos sexos al igual que en los síntomas, por ejemplo en el caso de los niños, un 6% de los afectados del SFX también son autistas, las niñas por el contrario tienen más problemas de atención, timidez social junto con ansiedad, esta se debe a la codificación de la cara, es decir las personas afectadas no logran reconocer las caras lo que les supone entrar en ese estado de ansiedad, es propio del género femenino una alta frecuencia de la conducta de evitación con trastornos del estado de ánimo y de hábito. Las hembras son mucho más retraídas y deprimidas, en comparación con individuos normales. Las niñas muestran un desarrollo muy variable, con anomalías cuantitativa y cualitativamente menos severas.

La presencia de ansiedad social, timidez y conducta de evitación en la edad escolar y pre-escolar, parece ser un factor de riesgo para la aparición de depresión en niñas de mayor edad. Las niñas además suelen tener baja autoestima y varios problemas emocionales que en el caso masculino. Es común en la niñez las rabietas, seguidas de ciertos comportamientos agresivos, en la adolescencia estos comportamientos explosivos son de mayor grado aproximadamente un 30% tienen una actitud  muy agresiva. Si continuamos con el estudio conductal, con el paso de los años  es propio de ambos sexos, al llegar a la adolescencia, las destrezas de adaptación y cognitivas declinan, lo mismo que el funcionamiento de ejecución, particularmente en lo que atañe a memoria de trabajo, inhibición y planeación. [1].  

Debido a los problemas asociados al vermis cerebeloso, parte del cerebelo a la que va asociada el nivel cognitvo del ser humano, no llega a  desarrollar del todo las funciones ejecutivas, el cerebro humano está constantemente procesando información que le llega desde los diferentes sentidos (vista, oído, tacto, posturales, etc...) y la población SXF tiene dificultad para organizar dicha información y actuar de una forma eficaz,  en la emisión de una respuesta adecuada. Por ello el procesamiento viso-espacial no está plenamente desarrollado, lo que  provoca una inseguridad e incluso ansiedad ante posibles caídas. Esta es una de las causas por lo que, a menudo, son vistos como torpes a nivel motriz..

Las personas con X frágil pueden padecer el síndrome de ataxia, son propensos a experimentar demencia, cambios en el estado de ánimo con ciertos trastornos, las dificultades a nivel social tambíen se pueden evidenciar con la presencia de miedo ante las grandes multitudes debido a los ruidos fuertes, ya que pueden dar lugar a las rabietas por hiperexcitación, aleteos de manos, estereotipias.

Otro rasgo propio de los afectados de SXF es que ante algunos estímulos  de tipo visual como por ejemplo una mirada puede resultarles  muy  desagradable e intenso .Por este motivo el SXF, tiende a evitar el contacto visual directo, sobretodo ante personas extrañas. En su entorno natural con su familia el contacto visual puede ser bastante "normal". También son reacios ante estímulos que se salen de su rutina y por ello tienden a  oponerse con mucha angustia, a realizar una nueva tarea, aún estando dentro de sus posibilidades:

Su ansiedad disminuirá si se le presenta 1º la nueva actividad de forma gráfica. Los niños con síndrome X frágil tienen una gran capacidad de imitación que puede servir a los padres para fomentar el interés en tareas desagradables para ellos, es propia una conducta muy cariñosa con los suyos.

 

Los problemas de conducta más frecuentes en el SXF pueden resumirse en las siguientes:

-Parece actuar según un patrón de primero hacer y luego pensar (impulsividad).
-No puede mantener por mucho tiempo la atención en algo concreto.
-Actúa de forma muy inmadura para su edad.
-Es vergonzoso y tímido
-Es inquieto, se mueve constantemente.
-Demasiado dependiente de los adultos.
-Se enfada con facilidad.
-Presenta episodios de rabietas. Dice palabrotas.
-Trabajo escolar deficiente. Problemas con la pronunciación o el habla.
-Repite ciertos actos una y otra vez.
-Teme a ciertas situaciones, lugares o animales.
-Es visto por sus compañeros como torpe e incordiador.
-Puede presentar conductas de comer en exceso

No es posible hablar de diagnóstico clínico, sino sólo de sospecha clínica, que debe ser confirmada mediante estudios moleculares. El cuadro clínico a menudo difiere según el género del paciente. Las características físicas pueden no ser evidentes en afectados jóvenes y suelen ir apareciendo conforme van creciendo.

ANA UTRERA

SÍNTOMATOLOGÍA

Los síntomas de este síndrome incluyen el retraso mental que es la consecuencia más grave pero también va asociado a él una serie características físicas propias como son la cara alargada debida al exceso vertical del maxilar, orejas grandes o protuberantes, pies planos, piel suave, pulgares doble articulados. . En cuanto a hombres y mujeres hay una diferencia entre ambos sexos, en el caso del género masculino la incidencia de este síndrome es mayor y presentan  macroorquidismo; es decir tienen un volumen mayor de los testículos y aproximadamente un 60% de los varones presentan hipersensibilidad en las articulaciones. Esto se puede detectar si se doblan los dedos hacia atrás en dirección a los nudillos. En el caso del género femenino se pueden presentar síntomas clínicos y la menopausia tiene un desarrollo más precoz que en las no afectadas.

Manifestaciones auditivas: Los niños afectados del SFX  presentan una serie afecciones en el tejido conectivo por ello pueden producirse una serie de infecciones (otitis)  seguido de serios problemas en el oído medio. Normalmente las infecciones no aparecen en recién nacidos sino sobre el primer año de vida, el niño demuestra el dolor mediante una conducta irritable y agresiva, aunque no es tan preocupante este tipo de manifestación a menos de que se complique con pérdida auditiva.

Manifestaciones cutáneas:  Algo llamativo de los afectados es que su piel suele ser más suave que en las personas normales y debido a la hiperactividad y nerviosismo se puede observar callos y ciertas afecciones en las manos, esto se debe a que constantemente se las están mordiendo.

Manifestaciones osteoarticulares: Uno de los síntomas nombrados con anterioridad era la capacidad hiperextensible. Esto es debido a que al estar relacionadas las articulaciones con el tejido conectivo y del mismo modo que en el sistema auditivo, existe una distrofia en este tejido. Por consiguiente en este caso la articulación es laxa. Uno de los casos más comunes es la aparición de los pies planos aunque también pueden aparecer problemas en las articulaciones de las caderas.

Manifestaciones en el sistema endocrino: La mutación en el cromosoma X, afecta al sistema endocrino. Por ello hay un cambio en ciertos ciclos. Por ejemplo el crecimiento de las personas normales se mantiene hasta los 15 y en cuanto al peso hasta los 20-24 años sin embargo, el desarrollo del crecimiento que presentan los afectados del SFX, es anormal con respecto a la población por ello tienden a ser más bajitos, esto es debido al tamaño que presentan del hipotalamo  haciendo que el funciaonamiento de el órgano de vea afectado al no ser capaz de segregar hormonas, repercutiendo en la altura. El hipotalamo también se le puede considerar como el responsable de otro síndrome muchas veces asociados al SFX, el llamado síndrome de Prader Willis, el niño aparte de unos signos claves como son el exceso de peso puede presentar los dedos de ambos miembros superior e inferior de un tamaño corto con respecto al resto de la población. La disfunción a nivel del hipotalamo también es la causante de un desarrollo irregular en los ciclos biológicos de la mujer, por ejemplo tienen un desarrollo de la pubertad más rápido al igual que la menopausia, siendo más precoz su aparición que en el resto de la población. Un dato curioso en la segregación de la FRM-1 es que debido al deficit de este tipo de mensajero químico, podría condicionar la tendencia sexual del niño, presentado una serie de detalles más afeminados que denotan una característica homosexual en el género masculino. En algunos puede aparecer ciertos casos de macrocefalia y produciendo errores en el diagnóstico del SFX. Muchos Especialistas se confunden con este rasgo diagnosticando el llamado síndrome de Sotos ( propio del gigantismo). Otra característica que destaca entre los hombres es el tamaño excesivo de los genitales, la aparición de esta característica se cree que se deba a la producción excesiva de gonadotropinas, aunque no es del todo seguro y aunque presente esta anomalía, los varones siguen siendo fértiles y pudiendo tener descendencia.

Manifestaciones cardíacas:  En el sistema cardovascular lo más común es una posible dilatación aórtica y el propalso de la válvula mitral. La última patología no es proia su aparición hasta una cierta edad del paciente SFX. El propalso se puede originar cuando el individuo se encuentra ante una situación que le produce una angustia y ansiedad de tipo social, ante este impulso la válvula se colapsa produciendo una serie de dolores a nivel torácico, mareos, seguido de una hipetensión que a veces pueden provocar que la persona quede inconsciente, los riesgos ante esta serie de síntomas cardíacos son casi nulos y muy poco severos. Estas características también son típicas de otra serie de síndromes como son el de Marfan y el de Elhers-Danlos. Por ello puede producir un diagnóstico erróneo en el paciente.

Manifestaciones neurológicas: El último tipo de manifestación presente en el individuo afectado de SFX es a nivel neurológico. Pero que sepa la última no implica que sea la menos importante, de hecho es la agresión más severa que presenta la persona afectada de la mutación. El retaso mental es la característica propia del fallo a nivel neuronal que presentan, el retraso de los pacientes involucra una serie de conductas propias que más adelante serán citadas. En general lo fallos en el Sistema Nervioso Central (SNC) pueden estar originados por diversas causas como: La FRM-1 nombrada con anterioridad en las afecciones del sistema endocrino parece ser la principal causante en la estructura y funcionamiento especial que llevan a cabo los niños SFX. Se sabe que las estructuras del sistema nervioso tienen una serie de diferencias. Las más comúnes son una disminución del vermis cerebeloso, un aumento  del caudado en la región del hipocampo y del talámo. La circulación de la información que se produce de neurona a neurona, en las personas que padecen esta carencia puede provocar convulsiones debido a los fallos en el transporte de la información ocasionando un tipo de epilepsia benigna. La mala circulación bioeléctrica se puede tratar con la toma de anticonvulsionantes  durante un período de tiempo. Las manifestaciones neurológicas también pueden afectar al sueño, los casos más frecuentes que pueden aparecer son el insomnio y la aparición de ronquidos. El insomnio es debido a una deficiencia producida por el hipotálamo ya que la segregación de la melatonina es inferior a los valores requeridos por el organismo. La función de la melatonina es de forma adecuada los ciclos de vigilia y de sueño, en as personas afectadas del SFX aparecen ciertos problemas para conciliar el sueño o para mantenerlo durante toda la noche. Normalmente al analizar las causas de este tipo de insomnio, se le hace responsable al hipotálamo y la segregación de la melatonina, por ello con un simple aumento de la melatonina se puede ver las mejora en el paciente sin ningún tipo de efecto secundario.

El otro efecto son los ronquidos y en cuanto al origen de esta situación se debe a la musculatura bucofaríngea que provoca una restricción en las vías respiratorias impidiendo el correcto paso del aire. Los ronquidos en niños intervienen en factores como el estado de alerta durante la mañana, la mala administración de las horas de sueño afecta a la oxigenación del cerebro y en personas de esta índole con una capacidad más limitada de atención puede ser un agravante a la concentración del niño, incluso pudiendo darse actitudes de somnolencia y mal humor durante las mañanas. El otorrinolaringolo se encarga de descartar que los ronquidos puedan ser debidos a una hipertrofia amigdalar aunque otro problema más preocupante es que durante el sueño se produzcan ciertas irregularidades por las apneas, las apneas son interrupciones completas nasobucales durante el sueño.

Problemas sensoriales: Los afectados SFX presentan ciertos grados de deficiencia en la parte sensitiva, esto se debe a que la información recibida por los distintos sentidos y la respuesta producida no tienen una coordinación totalmente regulada. Por ejemplo el sentido espacial y visual no lo tienen del todo desarrollado por tanto ante ciertos problemas de cálculo espacial el niño puede sentirse inseguro y perder el equilibrio por no saber relacionar las distancias que le rodean. El niño con el SFX puede sentirse incómodo al recibir una caricia, al ser balanceado o la presión de la ropa sobre su cuerpo. En el plano auditivo los estímulos que recibe en lugares con mucha aglomeración con grandes ruidos pueden producirle un malestar e intenta huir de ese bullicio debido a que su cerebro procesa mucha información como las imágenes, el ruido, el olor…provocando un cúmulo que afecta a la interpretación adecuada de una respuesta.
ANA UTRERA

Noticias Relacionadas

Para entender este asunto de una forma más personal, debemos adentrarnos en casos reales que se producen a nuestro alrededor hoy día. A veces, se producen eventos relacionados con esta patología que aparecen en los medios de comunicación, a menudo en la TV, pero suelen pasar desapercibidos por los receptores. En esta publicación, se pretende acercar al visitante del blog a temas que no nos resulten tan ajenos y que estén relacionados con el X frágil, como por ejemplo, el fútbol, Facebook o los documentales de la TV:

-Lionel Messi, jugador del Barcelona F.C., apoya sentimental y monetariamente a la asociación catalana del Síndrome X Frágil:

http://www.sport.es/default.asp?idpublicacio_PK=44&idioma=CAS&idnoticia_PK=596544&idseccio_PK=803

-Facebook de la asociación catalana del Síndrome X Frágil:
http://www.facebook.com/pages/SINDROME-X-FRAGIL/56990505672

-Congreso Europeo del X Frágil en Turin:

http://www.youtube.com/watch?v=SGH7MYJQf3M&feature=related

-Pequeño reportaje sobre el síndrome X Frágil emitido en el telediario de TVE:

http://www.youtube.com/watch?v=a7uqzbGRyfs

-Estudian la incidencia del síndrome del X frágil en Castilla y León (SINC)
http://www.plataformasinc.es/esl/Noticias/Estudian-la-incidencia-del-Sindrome-del-X-Fragil-en-Castilla-y-Leon

-La mayor experta internacional en X-Frágil inauguró en Bilbao una jornada monográfica sobre éste síndrome.

http://www.noticiasmedicas.es/medicina/noticias/5135/1/La-mayor-experta-internacional-en-X-FRAGIL-inaugurara-esta-semana-en-Bilbao-una-jornada-monografica-sobre-este-sindrome-/Page1.html

-Registro nacional de afectados y portadores en España

http://www.noticiasmedicas.es/medicina/noticias/5318/1/El-unico-Registro-Nacional-de-Afectados-y-Portadores-de-Sindrome-X-Fragil-ha-recopilado-casi-5000-casos-correspondientes-a-1000-familias-/Page1.html

-El síndrome de X Frágil en la consulta de genética del Hospital Nacional de Niños en Costa Rica

http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=S1017-85461997000100002&script=sci_arttext

José Luis Rosal Barquero

Incidencia y casos

Con una frecuencia de 1 por 1,550 para los varones afectados y 1 por 8,000 para las hembras afectadas, el síndrome del cromosoma X frágil es la segunda causa genética más frecuente de retraso mental, después del síndrome de Down. Es una enfermedad ligada al cromosoma X caracterizada por una anomalía citogenética en el cromosoma X y una mutación inusual en el gen del retraso mental familiar-1 (FMR-1).

Dada la alta incidencia en la población general, se han descrito asociaciones al azar con el S. de Down (1/700 recién nacidos) y el S. de Klinefelter (1/1.000). Asimismo se ha visto un fenotipo con rasgos similares a los del S. de Prader-Willi sin que el estudio citogenético y/o molecular de estos pacientes evidencie tal diagnóstico.

Ello plantea por tanto la necesidad de evaluar ambos cuadros clínicos ante niños o niñas con hipocrecimiento, hipogenitalismo, manos y pies cortos y con dedos fusiformes, déficit sicomotor inicial y posterior mental, apetito compulsivo a partir de los dos años y aparición de obesidad....

Además, el árbol genealógico de las familias afectadas no encaja en un patrón mendeliano, pues se comporta como semidominante ligado al X con la particularidad de que, a medida que pasan las generaciones,  la afectación de los varones es mayor (agravamiento genético) y que como se aprecia en el siguiente árbol genealógico, los nietos (V-2 y 3), hijos de las hijas (IV-7) de varones sanos (III-6) quedan afectados, mientras que todas sus hijas (IV-7) e hijos estan sanos.

Esto, se conoce como paradoja de Sherman al ser este autor el que planteó dicho problema a resolver.

Leyenda:

D = deficiencia mental; d = CI de 70 a 90 (borderline); o = premutación; oo = mutación completa; -- = normal.

El problema se clarificó en 1991 cuando se descubrió que la causa era la expansión del codón CGG (en menos del 1% de los pacientes se encuentra una deleción o una mutación puntual) en el gen FMR1 situado precisamente en la zona de la rotura: Xq27. Además, se vio que el proceso de desestabilización por el cual se realizaba el paso de premutación a mutación completa por expansión del codón se condicionaba en la meiosis materna, realizándose en las primeras fases del desarrollo embrionario.

Fuentes: Joaquín F. Toral. http://www.svnp.es/Documen/ToralXfragil.htm

José Luis Rosal Barquero

Genética

Cada persona posee 23 pares de cromosomas. Una de estas parejas determina el sexo con el que se nace, adoptando el nombre de "cromosomas sexuales". Por su forma se identifican los cromosomas sexuales femeninos (determinan que la persona sea de sexo femenino) como XX, y la pareja de cromosomas masculinos como XY (determinan que la persona sea de sexo masculino).

Por tanto, las mujeres pueden tener esta anomalía en cualquiera de los dos cromosomas sexuales X, mientras que los hombres pueden padecerlo sólo en el único cromosoma sexual X que poseen.

La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a las células sexuales (óvulos y espermatozoides) como a los otros tipos de células de nuestro organismo.

Existen diferencias importantes derivadas del sexo en dos aspectos principales:

1. Afectación: como los cromosomas sexuales femeninos son XX, las mujeres tienen una defensa adicional importante que provoca que se vean menos afectadas: si uno de los cromosomas X tiene la mutación, siempre tienen el otro cromosoma X que puede suplir y tapar la anomalía de su par. En cambio, los hombres tienen un solo cromosoma X (el otro es el Y), por lo que la mutación en el cromosoma sexual X no puede ser suplida por ningún otro y la afectación será casi segura.

2.    Herencia: las consecuencias de estar afectados respecto a los descendientes son diferentes según sea el padre o la madre quien sea el portador.
El padre portador puede transmitir el cromosoma X afectado a sus hijas pero nunca a sus hijos, pues a éstos les transfiere el cromosoma Y. La madre portadora, tiene una probabilidad del 50% de transmitir el gen frágil X a cada uno de sus hijos o hijas.

El Síndrome del cromosoma X frágil es el protototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga secuencia de repetición de trinucleótidos. Aunque la secuencia nucleótida especifica que experimente amplificación difiere aproximadamente en 20 enfermedades incluidas en este grupo, en la mayoría de los casos las secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina (G) y citosina (C). En el comentario que sigue, consideramos el patrón de herencia del síndrome del cromosoma X frágil.

Al igual que en todas las enfermedades ligadas al cromosoma X, el síndrome del cromosoma X frágil afecta a los varones. Sin embargo, el análisis de varios árboles genealógicos revela algunos patrones de transmisión no típicamente asociados con otras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. Entre éstos están los siguientes:

-Varones portadores: aproximadamente el 20% de los varones de los que se sabe por análisis del árbol genealógico y por pruebas moleculares que son portadores de la mutación del cromosoma X frágil, son clínica y citogenéticamente normales. Los varones portadores transmiten el rasgo a través de todas sus hijas (fenotípicamente normales) a sus nietos afectos, por lo que se denominan varones transmisores.

-Mujeres afectadas: aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están afectadas (es decir, con retraso mental), un número mucho mayor al de otras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X.

-Riesgo de efectos fenotípicos: el riesgo depende de la posición del individuo en el árbol genealógico. Por ejemplo, los hermanos de varones transmisores tienen un riesgo del 9% de presentar retraso mental, mientras que los nietos de los varones transmisores tienen un riesgo del 40%. Esto se denomina paradoja de Sherman.

La presencia de síntomas clínicos y un punto frágil detectable citogenéticamente parece estar relacionada con la extensión de la amplificación de las repeticiones de CGG. De esta forma, los varones transmisores y las mujeres portadoras normales tienen entre 55 y 200 repeticiones de CGG. Las expansiones de este tamaño se denominan premutaciones. Por el contrario, los individuos afectados tienen una expansión extraordinariamente grande de la región repetida (de 200 a 4,000 repeticiones, o mutaciones completas). Se cree que las repeticiones de CGG observadas en las premutaciones. La realización de este proceso es bastante peculiar. Los varones portadores transmiten las repeticiones a su progenie con pequeños cambios en el número de las misas. Sin embargo, cuando la premutación es transmitida por una mujer portadora, existe una elevada probabilidad de amplificación espectacular de las repeticiones de CGG, lo que ocasiona retraso mental en la mayor parte de los descendientes varones y en el 50% de los descendientes mujeres. Por lo tanto, parece que durante el proceso de ovogénesis, pero no de espermatogénesis, las premutaciones se pueden convertir en mutaciones por amplificación de la repetición del triplete. Esto explica la paradoja de Sherman; es decir, la probabilidad de retraso mental es mucho mayor en los nietos que en los hermanos de los varones transmisores porque en los nietos existe el riesgo de heredar una premutación de sus abuelos amplificada a una ¨mutación completa¨ en los óvulos de sus madres. En comparación, los hermanos de los varones transmisores, aunque están situados “más altos” en el árbol genealógico, tienen menos probabilidades de presentar una mutación completa. Estos detalles moleculares también ofrecen una explicación satisfactoria de la anticipación –un fenómeno observado por genetistas clínico pero no creído por los genetistas moleculares hasta que se identificaron las mutaciones con repetición de tripletes-. No está claro por qué el 50% de las mujeres con la mutación completa están clínicamente afectadas. Presumiblemente, en las afectadas clínicamente existe una lyonización desfavorable (hay una frecuencia mayor de células en las que el cromosoma X que es portador de la mutación está activo).

La base molecular del retraso mental y otras manifestaciones somáticas no ha sido totalmente aclarada, pero está relacionada con la pérdida de función de la proteína del retraso mental familiar (FMRP). Como se ha comentado anteriormente, el gen FMR-1 normal contiene hasta 46 repeticiones de CGG en su región no traducida 5’. Cuando las repeticiones del trinucleótido en el gen FMR-1 superan aproximadamente las 230, el DNA de toda la región 5’ del gen queda anormalmente metilado. La metilación también se extiende hacia atrás en la región promotora del gen, lo que da lugar a supresión transcripcional de FMR-1. Se cree que la ausencia resultante de FMRP causa los cambios fenotípicos.

La FMRP es una proteína citoplasmática de amplia expresión, muy abundante en el cerebro y los testículos, los dos órganos más afectados e esta enfermedad. La función de la FMRP en el cerebro está empezando a explicarse. Según lo que se cree actualmente, dentro de las neuronas, la FMRP es transportada desde el citoplasma hasta el núcleo, donde se une a un complejo RNPm, transcritos específicos de RNA y proteínas. Desde aquí los complejos son llevados al interior del axón y a las dendritas, cerca de la sinapsis. En las sinapsis es donde el complejo FMRP-RNPm parece desempeñar un papel clave en la regulación de la traducción de RNAm específicos. Si la FMRP favorece o inhibe la traducción no está totalmente claro, y quizá ocurren ambas cosas con especies específicas de RNA. Es la ausencia de esta regulación mediada por la FMRP la que interfiere con la transmisión sináptica y finalmente causa retraso mental. [

El descubrimiento de la expansión de las repeticiones de trinucleótidos como causa del síndrome del cromosoma X frágil fue un punto de inflexión en la genética humana. Desde entonces se ha asociado el origen de alrededor de 20 enfermedades humanas con un tuipo similar de mutación, y la cifra sigue aumentando. Algunas enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables:

-Ataxia de Friedrich: enfermedad hereditaria que produce lesiones progresivas en el sistema nervioso ocasionando síntomas que oscilan entre debilidad muscular y problemas de habla, hasta cardiopatías fatales

-Distrofia miotónica: enfermedad hereditaria multisistémica crónica, de progresión lenta y de heredabilidad altamente variable que se puede manifestar en cualquier momento de la vida desde el nacimiento a la vejez. Se caracteriza por una reducción de la masa muscular (distrofia muscular), cataratas posteriores subcapsulares iridiscentes (opacidad del cristalino) defectos en la conducción del impulso cardíaco, cambios endocrinos y miotonía (dificultad para relajar un músculo).

-Enfermedad de Kennedy: enfermedad rara del grupo de enfermedades de la motoneurona, cursando con atrofia muscular por afectación de la motoneurona inferior y se hereda ligada al cromosoma X.^[

-Enfermedad de Huntington: llamada también Core^[]a de Huntington y conocida antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito. es un trastorno genético hereditario cuya consideración clínica se puede resumir en que es un trastorno neuropsiquiátrico. Sus síntomas suelen aparecer hacia la mitad de la vida de la persona que lo padece (unos 30 o 50 años de media) aunque pueden aparecer antes y los pacientes muestran degeneración neuronal constante, progresiva e ininterrumpida hasta el final de la enfermedad que suele coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio. Esta enfermedad genética presenta una herencia autosómica dominante, lo cual significa que cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado, tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación que causa la enfermedad.

-Síndrome de Haw River

-Enfermedad de Machado-Joseph: también llamada ataxia espinocerebelosa de tipo 3, es una ataxia hereditaria rara. La enfermedad se caracteriza por torpeza y debilidad en los brazos y piernas, espasticidad, una marcha asombrosamente tambaleante fácilmente confundida con ebriedad, dificultad con el habla y la deglución, movimientos oculares involuntarios, visión doble y micción frecuente. Algunos pacientes tienen distonía (contracciones musculares sostenidas que causan torsión del cuerpo y los miembros, movimientos repetitivos, posturas anormales, o rigidez) o síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson. Otros tienen tics en la cara y la lengua, u ojos salientes peculiares.

Fuentes: Castro del Pozo, Sisinio. Manual de Patología General. 6ª Edición. Editorial  Científica-médica, Barcelona. Pág.184

José Luis Rosal Barquero

¿Cómo se produce?

Los sitios frágiles comunes son regiones del cromosoma con tendencia a sufrir fracturas o quiebres frente a sustancias inductoras adicionadas al medio de cultivo linfocitario.  Actualmente, las regiones de fragilidad cromosómica han sido relacionadas con patologías hereditarias diversas,  como síndromes de retardo mental, calvicie, alteraciones de la fertilidad, etc. Estos sitios frágiles indican regiones en donde la cromatina no está tan fuertemente espiralizada o compactada, pero la mayoría no parecen estar asociados con síndromes clínicos. Debe advertirse que casi todos los estudios de lugares frágiles se han llevado a cabo in vitro, utilizando células en división mitótica.

En el cromosoma X humano, puede existir un lugar sensible al folato (vitamina B9, vitamina hidrosoluble necesaria para la formación de proteínas estructurales y hemoglobina). Los individuos que poseen dicha característica presentan el síndrome del cromosoma X frágil, la forma más corriente de retraso mental hereditario.

El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos. Así se amplía el lugar frágil responsable de la patología que ocupa este blog: un gen que tiende a ampliar el lugar frágil mediante repeticiones de trinucleótidos. Este gen, el FMR-1, es uno del creciente número de genes en donde una secuencia de tres nucleótidos está repetida muchas veces, expandiendo el tamaño de un extremo del gen. Este fenómeno se he encontrado en otras anomalías en la especie humanas, como en la enfermedad de Huntington. El número de repeticiones varía mucho en las poblaciones humanas, y está correlacionado directamente con la expresión del síndrome del X frágil. Los individuos normales tienen hasta 50 repeticiones, mientras que los que tienen entre 50 y 200 repeticiones se consideran “portadores” de esta anomalía. Una cantidad por encima de 200 repeticiones lleva a la expresión del síndrome.

El punto de rotura del X frágil se encuentra en esta región variable y la expresión completa del fenotipo depende tanto del incremento en la longitud como de las modificaciones químicas de los nucleótidos del DNA de este segmento génico. Se sabe que el gen FMR-1 se expresa en el cerebro, pero la naturaleza exacta y la función de la proteína codificada precisa de más investigación. El gen puede codificar una proteína de unión al DNA, de acuerdo con el análisis de la secuencia de sus nucleótidos. Aunque otros genes pueden estar implicados en el síndrome del X frágil, tanto la estructura como la función del gen FMR-1 lo hacen el candidato principal para proporcionar ideas acerca de las bases moleculares de esta forma corriente de retraso mental.

Así, el síndrome del X frágil ilustra el fenómeno conocido como anticipación genética, en donde la expresión de una dolencia se hace más grave en generaciones sucesivas. En el caso de esta anomalía, el número de repeticiones de los trinucleótidos aumenta cuando el cromosoma X afectado pasa a los descendientes a través de los gametos.

Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la síntomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor severidad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.

Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que éstas se consideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.

Cuando el número de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por enzimas, extendiendose esta metilación a la isla CpG en la región reguladora del gen FMR-1. La transcripción se inhibe^{[ ][]} y como consecuencia se origina el síndrome.^[]

Se ha comprobado que es la inhibición de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones génicas en el mismo,^[] se ha observado que éstas también producen el síndrome, aunque cabe destacar que son mucho más infrecuentes que la amplificación.

Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF. 

El descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben Oostra en Holanda. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la proteína FMR-1, se localiza en el citoplasma y su función es poco conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traducción de aproximadamente el 4% de éstos. Se piensa que esta proteína puede ser clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.

Fuentes: Harrison, Thorn, Adams, Braunwald, Isselbacher, Petersdorf. Harrison´s Medicina Interna, Editorial Mc Graw Hill, pag.266.

José Luis Rosal Barquero